破解50年谜团Nature:揭示mRNA Cap2甲基化对细胞的抗病毒防御至关重要

来源:生物谷原创 | 2023-02-07 09:47:04 |

在一项新的研究中,来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员发现信使RNA(mRNA)含有对细胞的抗病毒防御至关重要的化学标记。这一发现解开了50年来有关这些化学修饰的目的之谜,并表明错误的mRNA修饰可能是一些自身免疫和炎症疾病的基础。相关研究结果于2023年2月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“mRNA ageing shapes the Cap2 methylome in mammalian mRNA”。


(资料图片仅供参考)

具体而言,他们发现在mRNA分子上的一个特定位点存在的一种常见的化学修饰---甲基化---为mRNA提供了额外的保护,使得它免受抗病毒免疫机制的破坏。

论文通讯作者、威尔康奈尔医学院药理学系教授Samie Jaffrey博士说,“我们从20世纪70年代起就知道,甲基修饰在某种程度上是mRNA正常发挥作用的基础。因此,最终对它确切的作用有了这样的了解,非常令人高兴。”

mRNA是由活跃的基因复制而来,它们将表达蛋白的指令从细胞核中的DNA向外传递到细胞的主要部分---细胞质,在那里它们被翻译成蛋白。

Jaffrey实验室研究了细胞用来调节mRNA的机制---比如,促进或抑制它们翻译成蛋白的机制。其中的一种调节机制是在mRNA中加入化学修饰。这些化学修饰通常涉及甲基修饰。在以前的研究工作中,Jaffrey团队开发了检测这些甲基修饰之一---甲基腺苷(m6A)---的方法,这种甲基修饰控制细胞中的mRNA稳定性。m6A的改变可以导致不同类型的癌症。

然而,mRNA经常包含另一种称为Cap2的化学修饰。在这项新的研究中,Jaffrey和论文第一作者、Jaffrey实验室博士后研究助理Vladimir Despic研究了这种化学修饰,其功能在此之前一直是个谜。

mRNA,就像通过转录产生它们的DNA一样,都是由一串称为核苷酸的碱基组成。当mRNA被制造出来时,它的第一个核苷酸被一个小的有机分子“覆盖(也称为加帽)”。第一个核苷酸也通过附着一个称为甲基的基团而被修改。

当第一个核苷酸上存在这种类型的甲基化时, mRNA就被称为具有标准的“Cap1”帽,众所周知,这有助于保护mRNA不受在细胞膜上监视任何类似病毒RNA的东西的免疫机制的影响。

耐人寻味的是,一些mRNA在其第二个核苷酸上获得了额外的甲基化。为什么会出现这种额外的“Cap2”甲基化,以及为什么它出现在某些mRNA上而不是其他的,这些问题几乎是不可能回答的---主要是因为生物学家没有一种好的方法来检测哪些mRNA有Cap2而不是Cap1。

Jaffrey和Despic通过开发出这样的一种方法---他们称之为CLAM-Cap-seq---来开始他们的研究。通过这种方法,他们发现Cap2甲基化可以发生在任何mRNA上,但发生的速度相对较慢,所以它往往只在那些已在细胞质中存在较长时间的mRNA上发现。

Cap2是在不同序列环境中发现的可变mRNA修饰。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05668-z。

最终,他们发现有证据表明,虽然Cap1大大降低了mRNA触发细胞抗病毒机制的能力,但Cap2提供了至关重要的额外保护。他们观察到,当细胞的mRNA只有Cap1类型时,这些细胞mRNA会激活细胞中的炎症抗病毒机制,即便在没有病毒的情况下,也是如此。

但是,这些作者发现,过多的Cap2也是不好的。当他们设计的细胞迅速将Cap2纳入mRNA时,他们发现入侵病毒的mRNA开始获得Cap2,使它们免受免疫攻击,并允许这些病毒失控地生长。Jaffrey说,“我们认为Cap2甲基化发生得很慢,而不是很快,以减少它最终将快速复制的病毒RNA隐藏起来而不被免疫系统发现的机会。”

这些发现,除了解决了长期以来的Cap2之谜,还为转化研究开辟了新的方向。他说,Jaffrey博士现在追求的一种可能性是,Cap1/Cap2过程的功能障碍是一些常见的炎症和自身免疫性疾病的基础,如狼疮和类风湿性关节炎,校正这种功能障碍可能是治疗这些疾病的一种新方法。

他说,另一种可能性是在没有较好治疗方法的病毒感染的情况下通过抑制Cap2来提高抗病毒免疫力。

Jaffrey说,“我们也在研究使用Cap2修饰的可能性,通过减少基于mRNA的治疗性药物(包括疫苗)在细胞中的炎症作用来改善它们。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Vladimir Despic et al. mRNA ageing shapes the Cap2 methylome in mammalian mRNA. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05668-z.